کاربردهای متاآنالیز مبتنی بر مدل در توسعه دارو

متاآنالیز مبتنی بر مدل (MBMA) یک رویکرد کمی است که از داده‌های خلاصه منتشر شده همراه با داده‌های داخلی استفاده می‌کند و می‌تواند برای اطلاع‌رسانی تصمیمات کلیدی توسعه دارو، از جمله ارزیابی سود-ریسک درمان تحت بررسی، به کار رود. این ارزیابی‌های خطر-فایده ممکن است شامل تعیین دوز بهینه در مقایسه با مقایسه‌کننده‌های خارجی تاریخی نشانه‌های بیماری خاص باشد. MBMA می تواند یک چارچوب انعطاف پذیر برای تفسیر داده های جمع آوری شده از مطالعات مرجع تاریخی ارائه دهد و بنابراین باید یک ابزار استاندارد برای چارچوب توسعه دارویی مبتنی بر مدل (MIDD) باشد.

علاوه بر متاآنالیزهای زوجی و شبکه ای، MBMA با توانایی خود در ترکیب داده های طولی و مفهوم فارماکولوژیک رابطه دوز-پاسخ، و همچنین ترکیب داده ها در سطح فردی و خلاصه و ترکیب معمولی، مشارکت بیشتری در رویکردهای کمی ارائه می دهد. متغیرهای کمکی در تحلیل

یک کاربرد رایج MBMA انتخاب دوز و رژیم دوز بهینه مولکول تحقیقاتی داخلی برای ارزیابی معیارهای خارجی و حمایت از انتخاب مقایسه‌کننده است. دو مطالعه موردی نمونه‌هایی را در کاربردهای MBMA در بیولوژیک (دوروالوماب + ترملیموماب برای ایمنی) و مولکول کوچک (فنبروتینیب برای اثربخشی) برای حمایت از تصمیم‌گیری در زمینه توسعه دارو در دو حوزه بیماری متفاوت اما به خوبی مطالعه شده، یعنی انکولوژی و آرتریت روماتوئید ارائه کردند. به ترتیب.

برای مسیرهای آتی MBMA مهم شامل شناخت و مشارکت بیشتر ذینفعان توسعه دارو برای رویکرد MBMA، همکاری قوی‌تر بین فارماکومتریک و آمار، دسترسی گسترده به داده‌ها و استفاده از یادگیری ماشین برای ساخت پایگاه داده است. کاربرد به موقع، مقرون به صرفه و موفق MBMA باید بخشی از ارائه یک نمای یکپارچه از MIDD باشد.

روی یک دست نوشته کار می کنید؟

مقدمه

در طی توسعه داروهای بالینی ، اثربخشی و نتایج ایمنی اولیه کارآزمایی های بالینی که توسط اسپانسر انجام می شود ، به طور معمول دوز انتخاب شده یک مولکول جدید را تعیین می کند ، زیرا داده های بیمار منبع غنی از اطلاعات را ارائه می دهد. با این حال ، ارزیابی های خطرناک از درمان تحت بررسی اغلب با داده های داخلی محدود انجام می شود. استفاده از داده های داخلی به همراه داده های خارجی ممکن است تصمیم گیری داخلی را بهبود بخشد و میزان خرابی آزمایشات بالینی را برای درمانی جدید کاهش دهد. متاآنالیز مبتنی بر مدل (MBMA) یک رویکرد کمی است که داده های خلاصه منتشر شده خارجی را برای مقایسه های درمانی غیرمستقیم اعمال می کند و ممکن است برای تعیین دوز مناسب نسبت به مقایسه کننده های تعیین شده استفاده شود. از این رو ، MBMA یک مؤلفه مهم یک چارچوب موفقیت آمیز توسعه دارو (MIDD) است.

با وجود ارزش اساسی که MBMA می تواند به فرایند توسعه دارو ارائه دهد ، نقش و سهم MBMA در MIDD به اندازه متاآنالیز آماری معمولی همانطور که در جستجوی PubMed در "متاآنالیز مبتنی بر مدل" نشان داده شده است ، شناخته نشده است. و "متاآنالیز" (به ترتیب 620 در مقابل 226،627 استناد ، از 22 اکتبر 2021). با این حال ، شکل 1 نشان دهنده افزایش تعداد مقالات MBMA در PubMed. gov است ، که منعکس کننده علایق اخیر در این زمینه است. شناخت و مشارکت بیشتر از ذینفعان توسعه دارو برای رویکرد MBMA برای ادامه پیشرفت در برنامه های به موقع ، مقرون به صرفه و موفق MBMA ضروری است.

نمودار نوار PubMed. gov نتایج جستجوی MBMA به سال

یکی از چالش هایی که به کمبود انتشارات MBMA و برنامه های کاربردی کمک می کند این است که تصمیم گیرندگان در فرآیند تولید دارو ممکن است به اندازه کافی آموزش نداشته باشند تا نتایج MBMA را تفسیر کنند. در بعضی مواقع ، عدم درک فرضیات و عدم قطعیت ها در رویکرد MBMA ممکن است به شک و تردید عمومی در مورد ارزش MBMA ترجمه شود."شکاف ارتباطی" که در بین رشته ها وجود دارد ، چه در صنعت و چه بین صنعت ، و تنظیم کننده های مربوط به رویکردهای MIDD دلیل دیگری برای کاربرد نسبتاً کمیاب MBMA است. در یک نظرسنجی انجام شده در سال 2017 در بین داروهای بالینی و همکاران دارویی در سراسر صنعت ، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA ایالات متحده) و آژانس داروهای اروپایی (EMA) برای درک نقش های جاری و آینده MIDD ، نویسندگان این مطالعه اظهار داشتندذینفعان کلیدی در صنعت و مقامات نظارتی برای به دست آوردن اعتماد و اعتماد به نفس بیشتر درگیر آموزش MBMA می شوند. این نوع ارزیابی کمی برای ارائه اثربخشی مقایسه ای غیرمستقیم و اطلاعات ایمنی [1].

انتشارات در مورد استفاده از MBMA در یک زمینه نظارتی محدود شده است. FDA ایالات متحده پیش نویس راهنمایی برای انجام متاآنالیز را برای ارزیابی ایمنی داروهای انسانی یا محصولات بیولوژیکی منتشر کرد [2] ، اما در حال حاضر راهنمایی خاصی در مورد MBMA وجود ندارد. به همین ترتیب ، ششمین تکرار قانون هزینه مصرف مواد مخدر دارویی (PDUFA VI) ، که در سال 2017 به عنوان بخشی از قانون حق چاپ مجدد FDA ایالات متحده (FDARA) تا سپتامبر 2022 مجدداً مجوز داده شد ، شامل ارزیابی استراتژی های مبتنی بر مدل برای حمایت از توسعه دارو است امافقط شامل یک جمله واحد در متاآنالیز ، بدون ذکر خاص از MBMA است [3]. علاوه بر این ، کارگروه کارآیی EMA یک دستورالعمل امتیاز به عنوان را منتشر کرد ، که در مورد دشواری در اعتبار و تفسیر متاآنالیز در برنامه های کاربردی برای مجوز بازاریابی محصولات دارویی و استفاده از متاآنالیز یا MBMA بحث می کند. برای تصمیمات توسعه دارو خارج از محدوده راهنما بود [4]. با این وجود ، تأیید برجسته تر و ارتقاء مزایای MBMA از آژانس های نظارتی جهانی می تواند باعث افزایش کاربرد شود.

در اینجا ما یک مرور کلی از مفاهیم متاآنالیز ، با تمرکز بر جنبه های مختلف متاآنالیز مبتنی بر مدل و همچنین دو مطالعه موردی برای نشان دادن کاربردهای موفق متاآنالیز مبتنی بر مدل در توسعه داروهای بالینی ارائه می دهیم.

انواع متاآنالیز

متاآنالیز زوج

اگرچه تجزیه و تحلیل داده های کارآزمایی بالینی فردی ، استاندارد طلا برای ارزیابی اثربخشی و ویژگی های ایمنی یک دارو است ، متاآنالیز داده های آزمایشی منتشر شده جمع شده یک روش آماری رایج در توسعه دارو برای تکمیل تجزیه و تحلیل سطح بیمار است. متاآنالیز به طور معمول به منظور ارائه تخمین دقیق تر از اثر کلی درمانی در مقایسه با کارآزمایی های بالینی فردی که به تجزیه و تحلیل جمع شده ، برای ارزیابی اثربخشی و پاسخ ایمنی در یک زیر گروه از بیماران و بهبود تخمین دوز-پاسخ ارائه می شود ، استفاده می شود. رابطه [4].

تعاریف و تکنیک های متاآنالیز با افزایش ویژگی و پیچیدگی تکامل یافته است. متاآنالیز استاندارد زوج (PMA) در اواخر دهه 1970 به طور مرتب در ادبیات پزشکی ظاهر شد و به عنوان بالاترین سطح در سلسله مراتب شواهد برای پزشکی مبتنی بر شواهد شناخته می شود ، زیرا این رویکرد شامل یک استخر کاملاً تعریف شده از مطالعات مشابه استیک بررسی منظم [5].

PMA محدود به مقایسه دو درمان در یک زمان است ، با استفاده از بازوهای درمانی که مستقیماً در آزمایشات سر به سر ارزیابی می شود. تنوع در کارآیی یا پاسخ ایمنی در بین کارآزمایی های بالینی مختلف با مقایسه همان درمان ها انتظار می رود ، و یک طرح وزنه برداری برای منعکس کننده مقادیر مختلف منبع شواهد انجام می شود [5]. با این حال ، به منظور کاهش ناهمگونی در داده ها ، مطالعات موجود در PMA تمایل به جمعیت بیمار مشابه از نظر معیارهای ورود به مطالعات دارد [6].

متاآنالیز شبکه

متاآنالیز شبکه (NMA) اصول PMA را گسترش می دهد تا ارزیابی بیش از دو درمان به طور همزمان باشد. علاوه بر مقایسه مستقیم بر اساس داده های کارآزمایی کنترل شده تصادفی ، مقایسه غیرمستقیم درمانها که در همان کارآزمایی بالینی مورد بررسی قرار نگرفته اند ، می توانند از طریق یک درمان مقایسه کننده مشترک ، مانند دارونما یا استاندارد مراقبت (SOC) استنباط شوند [7)8]به دلیل این توانایی در ترکیب مقایسه های مستقیم و غیرمستقیم ، NMA به عنوان یک ابزار معیار رقابتی برای بررسی اثربخشی مقایسه ای از درمان های متعدد ، از جمله مقایسه یک داروی تحقیقاتی با چندین SOC که قبلاً تأیید شده بود ، یا هنگام مقایسه چندین مورد مفید است ، مفید است. مولکول های تجربی که هنوز در حال توسعه هستند برای همان نشانه [7]. کاربرد NMA در تولید دارو بسیار دور است. NMA به طور گسترده ای در جامعه فارماکوکولوژیکی عمل استفاده می شود [9] و به طور فزاینده ای توسط آژانس های بازپرداخت مورد استفاده قرار می گیرد تا تصمیمات مربوط به اثربخشی نسبی و مقرون به صرفه بودن را بر اساس شواهد اواخر مرحله و پس از بازاریابی آگاهی دهد [10].

هنگام انجام NMA ، یک نمودار شبکه برای ارائه یک مرور کلی از اطلاعات موجود برای هر درمان از جمله موارد زیر ساخته شده است: متداول ترین درمان مقایسه کننده ، تعداد مطالعات مقایسه هر جفت درمان ، تعداد مطالعات و تعداد مطالعاتافراد موجود در درمان [11]. اطلاعات بین داروهای مختلف از همان طبقه یا با همان مکانیسم عمل (MOA) می تواند در صورت اعتبار قابل استفاده باشد ، اما استنتاج های انجام شده با استفاده از NMA نیاز به فرضیات و داده های اضافی نسبت به PMA معمولی دارند. یکی از محدودیت های اصلی NMA این است که داده های طولی را در بر نمی گیرد. بنابراین ، مطالعات در مدت زمان درمان قابل ملاحظه ای متفاوت نیست.

متاآنالیز مبتنی بر مدل

متاآنالیزهایی که شامل مدل‌های آماری برای داده‌های طولی بیماری یا مفاهیم دارویی، مانند روابط دوز-پاسخ هستند، اغلب به عنوان MBMA شناخته می‌شوند. ایجاد یک رابطه دوز یا مواجهه با پاسخ (E-R) برای اطلاع رسانی تصمیمات توسعه زودهنگام رفتن/بدون رفتن بسیار مهم است. از آنجایی که یک MBMA قادر است اطلاعات جامع‌تری را از داده‌های مربوط به کارآیی و ایمنی در سطح خلاصه، در دسترس عموم از آزمایش‌های بالینی خارجی برای تقویت داده‌های داخلی ادغام کند، به طور بالقوه می‌تواند در مراحل اولیه توسعه دارو برای کمک به پیش‌بینی نتایج آینده و در نتیجه استفاده شود. یک معیار به‌موقع‌تر نسبت به PMA یا NMA ساده‌تر بر اساس بازخوانی‌های آزمایشی بالغ ارائه می‌کند[13].

یک کاربرد رایج MBMA، انتخاب دوز و رژیم دوز بهینه مولکول تحقیقاتی داخلی برای ارزیابی معیارهای خارجی و حمایت از انتخاب مقایسه کننده است [9، 13]. روابط نسبی دوز-پاسخ ایجاد شده توسط MBMA را می توان با استفاده از یک اثر کلی که مجموع اثر دارو، اثر دارونما، و پارامترهای مدل را که شکل منحنی دوز-پاسخ را توصیف می کند، مقایسه کرد. نتایج MBMA باید به ویژه برای تفاوت‌های بین تغییر مشاهده‌شده از خطوط پایه و تغییر پیش‌بینی‌شده از پایه بررسی شود تا اطمینان حاصل شود که هیچ پیش‌بینی سیستماتیک کمتر یا بیش‌ازحد در رابطه با کلاس دارو، دارو، مطالعه یا مدت زمان وجود ندارد [11].

همانطور که در PMA و NMA، دقت آماری که در متاآنالیز به طور کلی وجود دارد باید در MBMA دنبال شود، به ویژه در مورد جستجوی ادبیات منضبط و ارزیابی مدل همانطور که در کتابچه راهنمای کاکرین آمده است، به منظور ارائه یک رویکرد منسجم برای انجام بازبینی سیستماتیک.[14].

داده های طولی

در یک PMA یا NMA پایه، فقط داده‌ها در نقطه پایانی مطالعه اولیه استفاده می‌شوند. نقاط زمانی میانی از تجزیه و تحلیل حذف می شوند. با این حال، ترکیب اطلاعات طولی امکان ارزیابی دوره تمام وقت پاسخ را از نظر میزان شروع و بزرگی آن فراهم می کند و این ویژگی MBMA می تواند تخمین های دقیق تری از پاسخ واقعی و در نتیجه مقایسه معتبرتری بین درمان ها ارائه دهد.[15]. MBMA از اصول رویکرد مدل‌سازی اثرات مختلط غیرخطی برای رسیدگی به مشاهدات متعدد و مرتبط جمع‌آوری‌شده از هر بازوی آزمایشی در داده‌های طولی استفاده می‌کند [16، 17]. دوره زمانی پاسخ اغلب با استفاده از مدل Emax، به طور بالقوه شامل حداکثر اثر (Emax)، شیب منحنی (ضریب تپه)، و زمان مرتبط با 50٪ از حداکثر اثر (ET50) برای درمان های فردی، در صورت کافی، برازش می شود. داده ها در دسترس است [10]. برای توصیف رابطه دوز-پاسخ، یک مدل Emax، یک مدل ساده‌تر خطی، نمایی یا حتی گام به گام (روشن/خاموش) می‌تواند استفاده شود، به‌ویژه با داده‌های سطح خلاصه خارجی، که در آن اطلاعات از چند دوز ممکن است کمیاب باشد. بر اساس این فرض که تیمارهای با MOA یکسان باید سطح مشابهی از حداکثر اثر را پس از اشباع هدف نشان دهند، یک مدل اثر زمان-کورس مشترک اغلب برای برازش داده‌های طولی از همه تیمارهای یک کلاس استفاده می‌شود.

علاوه بر مدل‌سازی دوز-پاسخ نسبت به دارونما یا SOC، داده‌های طولی دارونما را نیز می‌توان با استفاده از MBMA، مستقل از داده‌های درمان فعال، برای توصیف پیشرفت طبیعی بیماری با استفاده از داده‌های سطح خلاصه ارزیابی کرد. متعاقباً، مدل‌های پیشرفت بیماری مبتنی بر MBMA را می‌توان با دوره زمانی اثرات درمان تکمیل کرد، و مدل ترکیبی را می‌توان برای تصمیم‌گیری طراحی کارآزمایی بالینی با شناسایی کوتاه‌ترین مدت کارآزمایی که امکان تفکیک مناسب اثر درمان را ممکن می‌سازد، مورد استفاده قرار داد.[9].

ترکیب داده های سطح فردی و خلاصه

از آنجا که داده های جمع شده در سطح فردی استاندارد طلا برای توصیف اثربخشی یا پاسخ ایمنی است ، یک منبع غنی بالقوه داده های سطح فردی برای ساختن یک مدل پیشرفت بیماری از گروه های تحقیقاتی بیماری یا کنسرسیوم ناشی می شود ، که مبتنی بر همکاری چندین تحقیق استموجودیت ها. با این حال ، غالباً بانک اطلاعاتی کنسرسیوم فقط حاوی داده هایی در بازوهای دارونما یا SOC است اما در بازوی تحقیقاتی آزمایشات بالینی نیست ، و داده های مربوط به سطح بیمار در سلاح های درمانی فعال از منابع خارجی برای بسیاری از حامیان مالی دشوار است [5]. بنابراین ، فرصتی برای ترکیب داده های سطح فردی ، یا از یک بانک اطلاعاتی پیشرفت بیماری یا از داده های آزمایش بالینی داخلی ، با داده های خلاصه از منابع ادبیات در MBMA وجود دارد. این رویکرد امکان تجزیه و تحلیل جامع از شواهد موجود را فراهم می کند ، در حالی که امکان شبیه سازی داده های سطح واقعی بیمار را در یک کارآزمایی بالینی نیز فراهم می کند [18].

اگرچه ترکیب داده های سطح فردی و خلاصه ، وضوح داده را برای تجزیه و تحلیل داده های دقیق تر و ساخت مدل MBMA افزایش می دهد ، یک اشکال پیچیدگی ادغام فرضیات آماری در انواع داده ها و پتانسیل معرفی تعصب است ، به عنوان داده های سطح خلاصه برای یک متاتجزیه و تحلیل با اهداف مطالعه خاص جمع آوری می شود و ممکن است نماینده افرادی باشد که جمعیت بیماری را تشکیل می دهند [19]. اگر همبستگی بین نقاط زمانی برای بیماران فردی همانند آنهایی که برای سلاح های درمانی وجود دارد ، ممکن است منجر به "تعصب زیست محیطی" شود زیرا هیچ تضمینی وجود ندارد که همبستگی در سطح فردی همانند سطح کل باشد [[20]به عنوان مثال ، هنگام استفاده از داده های اثربخشی در سطح خلاصه برای ساخت یک مدل MBMA در بیماری آلزایمر ، دوره زمانی پیشرفت بیماری مورد انتظار از مقیاس ارزیابی بیماری آلزایمر مقیاس خرده مقیاس شناختی (ADAS-COG) برای "افراد متوسط" غیرخطی ناچیز نشان داد ،حتی اگر غیرخطی ها در سطح فردی آشکار باشند [18]. بنابراین ، هنگام ترکیب داده های سطح فردی و خلاصه در یک MBMA ، تخمین ها و فرضیات اضافی برای تمایز اصطلاحات سطح مطالعه و سطح بیمار مورد نیاز است ، به طوری که معادله برای احتمال توصیف داده های سطح فردی متفاوت از ساختار یافته استکسی که احتمال در داده های سطح خلاصه را توصیف می کند [19].

با توجه به توجه به فرضیات مدل و افزایش پیچیدگی در توسعه مدل ، بر اساس تجربه نویسندگان ، اجرای داده های سطح فردی و خلاصه برای یک MBMA در عمل مشترک نیست. به منظور کاهش فرضیات مدل و تسریع در تکمیل تجزیه و تحلیل برای حمایت از تصمیمات پایان فاز II GO/NO-GO ، داده های معمولاً داخلی بیمار نیز به سطح بازوی مطالعه خلاصه می شوند تا با داده های خارجی برای MBMA جمع شوندواد

ساختن یک پایگاه داده متاآنالیز مبتنی بر مدل

یک مرحله مهم از هر متاآنالیز اطمینان از جامع بودن جستجوی ادبیات و پایگاه داده تجزیه و تحلیل مربوط به اهداف است و یک پروتکل ساختمان پایگاه داده باید از قبل مشخص شود. جستجوهای پایگاه داده باید شامل منابعی از مجلات علمی مربوطه ، کتاب ها ، ورودی های کلینیکی باشد. هنگام بررسی نتایج کارآزمایی بالینی ، به رسمیت شناختن تعصبات احتمالی - از جمله کیفیت پایین طراحی مطالعه (عدم انسداد یا تصادفی) ، عدم انتشار از مطالعات با نتایج منفی ، و بیماران در کارآزمایی های بالینی قبلی احتمالاً نوع متفاوتی از SOC دریافت کرده اندو درمان های غیر دارویی-در تصمیم گیری در مورد داده های منبع خاص برای متاآنالیز لازم است. چنین تعصبات به احتمال زیاد بر تخمین اثرات درمانی تأثیر می گذارد. قدردانی و درک از چشم انداز رقابتی و نقاط پایانی علاقه و ورودی متقابل عملکردی از کارشناسان موضوع چشم انداز درمانی برای استفاده موفق MBMA ضروری است.

علاوه بر عنوان ، نوع و سال انتشار ، یک پایگاه داده MBMA باید شامل نام ، دوز ، فرکانس و مدت زمان حداقل باشد [21]. داده های اثربخشی و/یا ایمنی بر اساس نقاط پایانی مورد علاقه ، معمولاً پس از بحث و گفتگو با تیم پروژه ، به ویژه عملکردهای بالینی و اپیدمیولوژی ، از قبل مشخص می شوند. بسته به اهداف تجزیه و تحلیل ، اطلاعات متغیر متغیر در سطح خلاصه ، مانند نسبت یک متغیر طبقه بندی (به عنوان مثال جنسیت ، وضعیت درمان قبلی) یا میانگین اندازه گیری مداوم (به عنوان مثال سن ، وزن بدن) نیز از آن استخراج می شودانتشارات

علاوه بر استخراج داده های گزارش شده در ادبیات ، تقویت بانک اطلاعاتی و روش هایی برای استاندارد سازی متغیرها ، مانند اصطلاحات تغییرپذیری و مقدار دوز درمان در استنادها ، کنوانسیون های نامگذاری متغیر و برای تحمیل مقادیر گمشده پیش بینی می شود. با استفاده از خطای استاندارد منتشر شده و اطلاعات اندازه نمونه ، یا برای داده های متغیرهای مفقود شده با استفاده از اطلاعات موجود از جمعیتی مشابه بیمار در سایر آزمایشات ، می توان با استفاده از خطای استاندارد بر اساس انحراف استاندارد منتشر شده و یا برای داده های متغیر از دست رفته انجام شد. نکته دیگر برای ساختمان پایگاه داده که مخصوص MBMA است ، دیجیتالی کردن داده های طولی است که می تواند خطای دیگری را معرفی کند [17]. مستندات فرآیند جستجوی ادبیات برای ساخت پایگاه داده MBMA و دلیل منطقی ورود/محرومیت برای ساختن مجموعه داده های تجزیه و تحلیل بعدی به منظور توجیه تصمیماتی مانند نقطه پایانی انتخاب شده برای تجزیه و تحلیل ، که می تواند به دسترسی داده ها بستگی داشته باشد ومحرومیت از مطالعات با اندازه نمونه بسیار کوچک (به عنوان مثال n = 20) ، زیرا جمعیت بیمار در کارآزمایی های بالینی بزرگتر ناهمگن تر و به طور بالقوه آموزنده تر برای تجزیه و تحلیل متغیر است.

یک روش دقیق با استفاده از استانداردهای اصلی توسعه یافته توسط همکاری کوکران باید دنبال شود ، از جمله ایجاد پروتکل های روشنی برای جستجوی ادبیات و روشهای تشخیصی برای ارزیابی خروجی های آنالیز [22]. نمودار جریان اغلب برای گرفتن تعداد و دلایل محرومیت برای رسیدن به مطالعات استخراج شده برای پایگاه داده MBMA و داده های موجود در مجموعه داده های تجزیه و تحلیل مفید است [23]. اگر استفاده از MBMA برای معیار رقابتی در نظر گرفته شده باشد که شامل یک درمان تحقیقاتی با یک آزمایش آزمایشی بالینی آینده است ، بخش اعظم ساختمان پایگاه داده و حتی تلاش های ساختمانی در مرحله مقدماتی می تواند انجام شود ، در حالی که منتظر داده های خاص هستندکارآزمایی بالینی در دسترس قرار می گیرد. به این ترتیب ، MBMA می تواند به سرعت با داده های مربوط به درمان تحقیق مورد علاقه دوباره اجرا شود و نتایج اثربخشی مقایسه ای مبتنی بر مدل برای حمایت از تصمیمات توسعه دارو به موقع در دسترس خواهد بود.

وضوح داده برای تجزیه و تحلیل متغیر

برنامه های کاربردی MBMA شامل حمایت از انتخاب زیر مجموعه های بیمار برای یک طراحی کارآزمایی بالینی است. این امکان پذیر است زیرا ، بر خلاف PMA ، که به منظور کاهش ناهمگونی در داده ها ، مطالعاتی را با جمعیت مشابه بیمار انتخاب می کند ، یکی از مهمترین مزایای MBMA این است که تأثیر متغیرهای متغیر بر اثر درمان به طور معمول در آن گنجانیده می شودمدل [24]. بنابراین ، تفاوت در طراحی و خصوصیات جمعیتی که می تواند منجر به ناهمگونی در اثرات درمانی بین مطالعات شود ، از بعضی جهات برای MBMA مطلوب است. با این حال ، تعداد معدودی از متغیرهای متغیر گزارش شده و وضوح پایین متغیرهای متغیر در داده های ادبیات ممکن است عمق تحقیقات متغیر را محدود کند.

برای کاهش احتمال ارتباطات فاکتور بیمار ، از لیست متغیرهای بالینی قابل قبول باید قبل از انجام تجزیه و تحلیل همسایه در توسعه مدل MBMA از قبل مشخص شود و باید از اکتشاف تصادفی اثرات متغیر جلوگیری کرد. به خصوص ، در یک پایگاه داده کوچک MBMA با داده های آزمایشات کمتر ، ممکن است قدرت کافی برای تشخیص اثرات متغیر وجود نداشته باشد ، و در نتیجه خطر بیشتری برای یافته های فریبنده ایجاد می شود [24].

در میان MBMA مختلف منتشر شده در ادبیات ، تقریباً تمام تجزیه و تحلیل ها با استفاده از نرم افزار NONMEM ، R و/یا BUGS (استنتاج بیزی با استفاده از نمونه گیری گیبس) انجام شد. ارزیابی نتایج تجزیه و تحلیل شامل یک نقشه جنگلی است که اثر پیش بینی شده نسبت به دارونما از هر مطالعه را نشان می دهد ، با برآورد مشاهده شده و فاصله اطمینان 95 ٪ (CI). هرگونه تفاوت عمده بین مقادیر مشاهده شده و برآوردهای پیش بینی شده در نقشه جنگل برای توضیح منابع بالقوه انحراف ، مانند اصلاحات انجام مطالعه یا گزارش نتیجه مطالعه غیر استاندارد مورد بررسی قرار می گیرد. این نوع طرح می تواند به شناسایی متغیرهای متغیرهایی که اسلحه های مطالعه خاصی را در سایر بازوهای مختلف ایجاد می کنند ، کمک کند.

مطالعات موردی

دو مطالعه موردی زیر برای نشان دادن کاربردهای مختلف MBMA در حمایت از جنبه های مختلف تولید دارو در دو منطقه بیماری مورد مطالعه استفاده خواهد شد.

مطالعه موردی 1: MBMA مقایسه ای داده های ایمنی ICI در مونوتراپی و تنظیم ترکیب

کارآزمایی‌های بالینی چندگانه مهارکننده‌های ایمن بازرسی (ICI) مانند مهارکننده‌های آنتی‌ژن 4 مرتبط با لنفوسیت T سیتوتوکسیک (CTLA-4)، مهارکننده‌های پروتئین مرگ سلولی برنامه‌ریزی‌شده 1 (PD-1) و مهارکننده‌های لیگاند مرگ برنامه‌ریزی‌شده 1 (PD-L1)و ترکیب آنها که در دهه گذشته منتشر شد، چشم انداز منحصر به فردی را برای استفاده از تکنیک های MBMA ایجاد کرد [25]. ارزش استخراج اطلاعات ایمنی مفید از نظر بالینی از طریق متاآنالیز از آزمایشات بالینی سرطان شناسی قبلاً به روشی دقیق و سیستماتیک گزارش شده است [26].

بروز عارضه جانبی (AE) به طور جامع برای کلاس‌های اندام مختلف از جمله پوست، دستگاه گوارش، کلیوی، کبدی، ریوی و غیره ارزیابی شده است [27]. علاوه بر این، نشان داده شده است که پروفایل های ایمنی AE های با واسطه ایمنی (imAEs) برای تک درمانی های ضد CTLA-4 و anti PD-L1 متفاوت است و بروز AE تحت ترکیب این عوامل بیشتر افزایش می یابد [28، 29]. با وجود چنین مقدار قابل توجهی از داده‌های ایمنی ICI بالینی، مکانیسم‌های دقیق iAEs زمینه‌ای پاتوفیزیولوژی و رابطه کمی با مواجهه با ICIs هنوز به طور کامل شناخته نشده است [30]. بنابراین، هدف اولیه MBMA ایجاد یک چارچوب کمی برای تجزیه و تحلیل قرار گرفتن در معرض ICI و اثر رژیم دوز بر روی بروز نرخ‌های AE خاص بود.

متاآنالیز قرار گرفتن در معرض ایمنی مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی

به دنبال دستورالعمل‌های گزارش‌دهی ترجیحی برای بررسی‌های سیستماتیک و متاآنالیز (PRISMA)، در مجموع 102 مقاله واجد شرایط و منبع داده چکیده منتشر شده از سال 2005 تا 2018 برای تهیه مجموعه داده مدل‌سازی انتخاب شدند [31]. مقالات انتخاب شده شامل 153 گروه درمانی از 21305 بیمار بودند که تک درمانی یا درمان ترکیبی PD-1 یا CTLA-4 ICI را در 80 کارآزمایی بالینی دریافت کردند. تجزیه و تحلیل سوگیری انتشار از طریق Funnel Plots و آزمون آماری Egger مربوطه [32] عدم تقارن ناهمگن قابل‌توجهی را نشان نداد، که نشان‌دهنده عدم سوگیری انتشار آشکار با توجه به کل AEهای مرتبط با درمان (trAE) و iAEهای بافت خاص است.

متاآنالیز بر اساس یک رویکرد متا رگرسیون با عوارض تصادفی با نرخ AE با ورود به سیستم انجام شد. برای انواع AE که به طور متوسط از 5 ٪ کمتر از 5 ٪ بود ، از یک مدل مخلوط خطی عمومی-بینویی طبیعی استفاده شد ، زیرا فرض توزیع عادی برای تنوع درون محاکمه برای وقایع نادر معتبر نیست [33]. به منظور ترکیب AES در برنامه های مختلف دوز ICI ، یک رویکرد جدید مبتنی بر مدل پیشنهاد شده است تا تفاوت در قرار گرفتن در معرض ICI و اتصال گیرنده هدف را به خود اختصاص دهد ، که می تواند تفاوت برنامه دوز را بین مقایسه ها به وجود آورد (شکل 2A). به طور خاص ، از مدل های فارماکوکینتیک جمعیت منتشر شده برای شبیه سازی غلظت دارو در حالت پایدار برای به دست آوردن یک قرار گرفتن در معرض معمولی ICI از هر گروه مطالعه استفاده شد. قرار گرفتن در معرض شبیه سازی شده سپس با غلظت دارو در شرایط آزمایشگاهی اندازه گیری شده IC50 ، که از منبع منتشر شده نیز گرفته شده است ، تنظیم شد. تنظیم قرار گرفتن در معرض دارو توسط مقدار داروی IC50 باعث تجمع داده های AE از اتصال ICI های مختلف در همان گیرنده هدف می شود (شکل 2A). به منظور ارزیابی عوامل کلیدی مؤثر در بین تنوع آزمایشی ، مدل پایه شامل وابستگی دوز/قرار گرفتن در معرض بیشتر با جستجوی متغیرهای متوالی متوالی (رو به جلو و عقب) دنبال شد [31].

مطالعه موردی 1: MBMA مقایسه ای داده های ایمنی ICI در مونوتراپی و تنظیم ترکیب. تخمین از قرار گرفتن در معرض ICIS تنظیم شده: مرحله 1 ، با استفاده از مدل های PK جمعیت منتشر شده برای شبیه سازی قرار گرفتن در معرض ICI معمولی در گروه. مرحله 2 ، تنظیم قرار گرفتن در معرض بر اساس داده های قدرت ICIS منتشر شده. B وابستگی ایمنی در معرض خطر از کل 3/4 AE به مونوتراپی PD-1. C وابستگی ایمنی در معرض خطر از کل 3/4 AE به CTLA-4 Mono- (قرمز) و CTLA-4 + PD-1 ترکیبی (سبز) درمان. آزمایشات فردی مورد استفاده برای کالیبراسیون مدل با حلقه ها نشان داده شده است ، قطر مطابق با اندازه نمونه است و فاصله اطمینان 90 ٪ توسط باند های مربوطه نشان داده شده است. د) شبیه سازی وابستگی در معرض ایمنی در معرض قرار گرفتن در معرض درجه 3/4 AES به مونوتراپی PD-1 (سبز) و PD-L1 (آبی). ه) شبیه سازی وابستگی ایمنی در معرض خطر از کل 3/4 AES بر روی CTLA-4 Mono- (قرمز) ، CTLA-4 + PD-1 (سبز) و CTLA-4 + PD-L1 (آبی) روشهای ترکیبی

مطابق با نتایج آزمایشات منفرد ، تجزیه و تحلیل مدل هیچ وابستگی دوز/قرار گرفتن در معرض قابل توجهی برای AE از مونوتراپی مهار کننده PD-1 نشان نداد [34] (شکل 2B). در مقابل ، دوز/قرار گرفتن در معرض مهار کننده CTLA-4 منجر به افزایش قابل توجهی در بروز AES شد. جالب توجه است که برای مهار کننده PD-1 + درمان ترکیبی مهار کننده CTLA-4 ، نرخ AE به شدت افزایش یافته و با دوز/قرار گرفتن در معرض کمتری از عامل هدف گذاری CTLA (شکل 2C). بنابراین ، مدل ساختاری که به بهترین وجه وابستگی نرخ درجه 3/4 TRE را به قرار گرفتن در معرض ICI تنظیم شده توصیف می کند ، مدل برای مؤلفه هم افزایی بود ، جایی که میزان کل 3/4 TRE توسط قرار گرفتن در معرض مهار کننده CTLA-4 با PD هدایت می شود.-1 مدولاسیون وابسته به مهار کننده. این عنصر مدل توضیحات میزان AE قابل توجهی بالاتر مشاهده شده با درمان ترکیبی را تسهیل می کند ، با وجود قرار گرفتن در معرض معمولی مهار کننده CTLA-4 در درمان ترکیبی در مقابل مونوتراپی.

از تجزیه و تحلیل متا رگرسیون همچنین برای تعیین متغیرهای متغیر تأثیرگذار بر مشخصات ایمنی ICI و وابستگی به دوز/قرار گرفتن در معرض آن استفاده شد. بنابراین ، خط درمان و ترکیب با شیمی درمانی از نظر آماری معنی دار بود. این اجازه می دهد تا به طور آینده نگر میزان کل درجه 3/4 TRE را برای گزینه های درمانی که هنوز در زمان تجزیه و تحلیل در آزمایشات بالینی مورد آزمایش قرار نگرفته اند ، پیش بینی کند. به طور خاص ، یک درمان خاص از علاقه متشکل از ترکیبی سه گانه از مهار کننده PD-1 + مهار کننده CTLA-4 + شیمی درمانی استاندارد ، که پیش بینی می شد به یک درجه 3/4 TRE در 50 ٪ در دوزهای پایین تر از دوزهای آزمایش شده در بالینی دست یابد. آزمایشات درمان ترکیبی دوگانه ICI [31]. جالب اینجاست که از نظر آماری تفاوت معنی داری در میزان AE در انواع مختلف سرطان وجود ندارد. این یافته نشان می دهد که شیوع AE مربوط به ICI در انواع سرطان ممکن است به طور قابل توجهی متفاوت نباشد و از عمل جمع آوری داده های ICI AE در انواع مختلف سرطان در هنگام انجام MBMA پشتیبانی می کند [31].

تجزیه و تحلیل ایمنی مقایسه ای از ترکیب durvalumab + tremelimumab

در مرحله دوم تجزیه و تحلیل ، بانک اطلاعاتی MBMA با استفاده از داده های مطالعات با مهار کننده های PD-L1 که به عنوان مونوتراپی یا ترکیبی و از مطالعات بالینی اضافی با سایر ICI های منتشر شده از سال 2018 تا 2020 منتشر شده اند ، گسترش یافته است. این منجر به گردآوری یک مجموعه داده شدحاوی کل 201 مطالعه بالینی با 400 گروه و 64471 بیمار ، که به دانش ما ، بزرگترین مجموعه داده تا به امروز است که بر اساس داده های کل بالینی در دسترس عموم ساخته شده است [35].

اجرای روش جدید قبلاً ذکر شده در پسوند بانک اطلاعاتی منجر به نتایج مطابق با نتایج حاصل از اولین تجزیه و تحلیل شد. به طور خاص ، هیچ وابستگی به قرار گرفتن در معرض ایمنی در مهار کننده های PD-1 یا PD-L1 که به عنوان تک درمانی داده شده اند ، و درمان ترکیبی از مهار کننده های PD-1 + CTLA-4 یا مهار کننده های PD-L1 + CTLA-4 با فرکانس بالاتر AES همراه استآن از مونوتراپی CTLA-4. جالب توجه است ، فراوانی TREE های درجه 3/4 با مهار کننده های PD-L1 که به عنوان مونوتراپی داده می شود در مقایسه با مهار کننده های PD-1 به عنوان مونوتراپی ، 12. 4 ٪ و 16. 1 ٪ به ترتیب کمتر بود (شکل 2D). در تنظیم درمان ترکیبی ، مهار کننده های CTLA-4 همراه با عوامل ضد PD-L1 همچنین فرکانس های TAES پایین تر از ترکیبات از جمله ICI های مسدود کننده PD-1 را نشان دادند (شکل 2E). این مشاهدات در توافق خوب با گزارش های قبلی است و می تواند ناشی از توانایی آنتاگونیست های PD-1 برای مسدود کردن اتصال با هر دو لیگاند ، PD-L1 و PD-L2 باشد ، در حالی که عوامل PD-L1 فقط PD-1/PD- را رها می کنندتحمل ایمنی محیطی L1 محور [36 ، 37]. این نتایج MBMA برای حمایت از توجیه دوز فاز III از یک مطالعه درمانی ترکیبی آینده از Durvalumab + Tremelimumab استفاده شد.

مطالعه موردی 2: طراحی کارآزمایی بالینی با استفاده از نقطه پایانی کارآیی زودرس و معیار رقابتی فنبروتینیب در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید

آرتریت روماتوئید (RA) یک منطقه بیماری به خوبی مورد مطالعه است که تعداد زیادی از روشهای درمانی در MOA های مختلفی را نشان می دهد ، بنابراین فرصتی برای انجام MBMA بر اساس فراوانی داده های موجود در دسترس به عنوان بخشی از مجموعه کل آنالیزهای میدانی فراهم می کندبه سؤالات مختلف کارآزمایی بالینی در مراحل مختلف توسعه داروی بالینی بپردازید.

انتخاب یک نقطه پایانی کارآیی زودرس در یک کارآزمایی بالینی آرتریت روماتوئید

به طور کلی ، برای کارآزمایی های ثبت نام در RA ، نتیجه کارآیی پس از 6 ماه از درمان به عنوان نقطه پایانی اصلی در نظر گرفته می شود ، در حالی که یک نقطه پایانی قبلی بر اساس داده های کوتاه مدت ممکن است در آزمایشات اثبات مفهوم اولیه (POC) ترجیح داده شودتصمیمات قبلی را فعال کنید. به منظور ارزیابی امکان سنجی پیش بینی اثربخشی 6 ماهه از داده های کوتاه مدت ، یک MBMA برای ایجاد یک رابطه کمی بین اثرات درمانی کوتاه مدت و بلند مدت بر اثربخشی در کارآزمایی های بالینی RA انجام شد [38]. بانک اطلاعاتی MBMA با استفاده از انتشارات بین سالهای 1994 تا 2012 ، همانطور که در ادبیات پزشکی موجود است یا از وب سایت های FDA یا EMA ایالات متحده به عنوان اطلاعات برچسب زدن به مواد مخدر در دسترس است. منابع داده اضافی شامل چکیده ها و ارائه های کنفرانس بود. این بانک اطلاعاتی ساخته شده شامل داده هایی در مورد داروهای ضد روماتیسم اصلاح کننده بیماری بیولوژیک (DMARDS) ، و همچنین DMARD های مصنوعی تأیید شده یا در حال توسعه برای RA در زمان تجزیه و تحلیل است. فقط کارآزمایی های کنترل شده تصادفی با حداقل 12 هفته از درمان در تجزیه و تحلیل قرار گرفتند ، و نقاط پایانی کارآیی بالینی کالج روماتولوژی آمریکایی (ACR) 20 ، 50 و 70 پاسخ (ACR20 ، ACR50 ، ACR70) ، به ترتیببه عنوان نمره فعالیت بیماری در 28 مفاصل (DAS28) در پایگاه داده MBMA قرار گرفت. در حالی که ACR20 ، ACR50 و ACR70 داده های باینری در سطح بیمار هستند ، این نقاط پایانی اثربخشی را می توان از نظر نسبت بیماران دستیابی به آستانه های مشخص شده در MBMA به عنوان یک نتیجه مداوم خلاصه کرد.

با استفاده از مجموعه داده تجزیه و تحلیل توسعه یافته از پایگاه داده MBMA ، رابطه بین اثرات درمانی 3- و 6 ماهه ACR50 توسط یک مدل غیرخطی تعمیم یافته و به دنبال آن یک ارزیابی متغیر اندازه گیری شد. نتایج MBMA نشان می دهد که ACR50 در 6 ماه به شدت با آن در 3 ماه ارتباط دارد ، در رابطه با آن در 2 ماه با همبستگی متوسط ، و تنها با نتایج به دست آمده در همبستگی ضعیف است< 2 months. A scaling factor that reflected the ratio of 6- to 3-month treatment effects was incorporated in the model development, and the ratio was estimated to be 0.997, suggesting that the treatment effects at 3 months are approaching a “plateau”. In the covariate assessment, drug classes, baseline DAS28, and the magnitude of control arm response did not show significant impacts on the scaling factor.

MBMA همبستگی قوی بین اثرات درمانی کوتاه مدت و بلند مدت بر اثربخشی در RA را تأیید می کند ، نشان می دهد که نتایج آنالیز به طور کمی از استفاده از داده های اثربخشی 3 ماهه برای پیش بینی اثربخشی طولانی مدت و آگاهی از احتمال موفقیت بالینی پشتیبانی می کند. بر اساس خواندن کارآیی اولیه. در نتیجه ، یک مطالعه فاز II POC (GA29350) در بیمار RA با نقطه زمان اثربخشی اولیه در 3 ماه طراحی شده است [39] ، بر اساس بخشی از نتایج حاصل از این تجزیه و تحلیل MBMA.

معیار رقابتی اثربخشی fenebrutinib

GA29350 یک مطالعه دوز فاز II برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی Fenebrutinib ، مهار کننده تیروزین کیناز بروتون ، در بیماران مبتلا به RA فعال متوسط تا شدید و ناکافی به درمان متوترکس قبلی یا فاکتور نکروز ضد تومور (Anti-TNF) بود. درمان. سه سطح دوز fenebrutinib (50 میلی گرم یک بار در روز ، 150 میلی گرم یک بار در روز ، 200 میلی گرم دو بار در روز) در این مطالعه مورد آزمایش قرار گرفت تا طیف گسترده ای از قرار گرفتن در معرض ، با حداقل قرار گرفتن در معرض همپوشانی در بین گروه های دوز ، برای بررسی دقیق ازرابطه E-R در بیماران مبتلا به RA. در پایان مطالعه فاز دوم ، یک MBMA برای استفاده از اطلاعات عمومی در دسترس برای امکان مقایسه مستقیم و غیرمستقیم در برابر رقبا و بین جمعیت مطالعه انجام شد. روش و نتایج تجزیه و تحلیل قبلاً منتشر شده و در اینجا خلاصه شده است [40].

یک پایگاه داده متاآنالیز اثربخشی و ایمنی تا حدودی با پایگاه داده موجود ساخته شده است که در MBMA قبلی در ارتباط با اثرات درمانی کوتاه مدت و بلند مدت بر اثر اثربخشی در RA [38] و حاوی داده های منتشر شده در یا قبل از سال 2012 ساخته شده است. پایگاه داده با داده های مربوطه منتشر شده از طریق سال 2017 ، با استفاده از یک روش سیستماتیک و کنترل شده با کیفیت اضافی بر اساس دستورالعمل های موجود در کتابچه راهنمای کوکران برای بررسی های سیستماتیک ، برای جستجوی داده های موجود در دسترس از PubMed ، کتابخانه کوکران و Databases EMBASE با استفادهاصطلاح جستجو "آرتریت روماتوئید". ورودی های مربوط به اثربخشی و نقاط پایانی ایمنی ، قبل از مشخص کردن متغیرهای متغیر برای ارزیابی ، و مقایسه کننده های مورد علاقه از علوم بالینی و عملکردهای اطلاعاتی رقابتی تیم پروژه برای ساخت پایگاه داده بدست آمد.

داده های خلاصه بانک اطلاعاتی به طور سیستماتیک مورد بررسی قرار گرفت تا میزان داده های موجود برای هر درمان ، اثربخشی و نقطه پایانی ایمنی در سراسر آزمایشات و مشاهده گرافیکی دوره زمانی نقاط پایانی طولی ، اثر دارونما ، اثر درمانی فعال از هر یک از مقایسه ها بررسی شود. درماننرخ پاسخ از ACR20 ، ACR50 و ACR70 شیوع ترین نقاط پایانی اثربخشی در پایگاه داده بود ، بنابراین ، به عنوان متغیرهای اثربخشی برای توسعه مدل با استفاده از MBMA انتخاب شدند. از آنجا که از عوارض جانبی نسبتاً کمی مشاهده شده در آزمایش فاز II Fenebrutinib در RA ، MBMA برای وقایع ایمنی انجام نشده است.

مدل MBMA اثر دارونما یا درمان فعال را به عنوان تابعی از زمان، و همچنین اثرات دوز دارو و ویژگی های جمعیت بیمار را در بر می گیرد. نقاط پایانی ACR بر حسب نسبت بیمارانی که به آستانه‌های مشخص شده دست می‌یابند، متغیرهای پیامد پیوسته در سطح خلاصه هستند، و یک تابع نمایی که منعکس‌کننده افزایش به حداکثر اثر است برای توصیف دوره زمانی ACR20، ACR50 و ACR70 به طور همزمان استفاده شد. از آنجایی که داده‌های برنامه‌های دوز متفاوت در دسترس بود، دوز به مقدار کل در یک هفته نرمال شد تا داده‌ها برای همان درمان در چندین کارآزمایی جمع شود، و دوز-پاسخ فنبروتینیب در نقاط پایانی پاسخ ACR در مدل MBMA توسطاستفاده از پارامترهای مدل مواجهه-اثربخشی برآورد شده با استفاده از داده‌های سطح بیمار. ارزیابی مدل با استفاده از تشخیص همگرایی و اعتبار سنجی داخلی برای ارزیابی خوب بودن تناسب بر اساس بررسی های پیش بینی پسین انجام شد [18].

The results of the MBMA showed that the ACR20, ACR50, and ACR70 response rates in the placebo and active control (adalimumab) arms of the fenebrutinib phase II trial were found to be consistent with historical data for these treatments. Covariate analysis found a high proportion (>80٪ از بیمارانی که پاسخ ناکافی به درمان قبلی ضد TNF داشتند، درصد بیمارانی که درمان قبلی با متوترکسات شکست خورده بودند و درمان همزمان با متوترکسات از نظر آماری تأثیر معنی‌داری بر میزان پاسخ ACR داشتند. شبیه‌سازی بر اساس مدل توسعه‌یافته MBMA نشان داد که بالاترین دوز فن‌بروتینیب آزمایش‌شده (200 میلی‌گرم دو بار در روز) از نظر ACR20، ACR50، و ACR70 مشابه با دوزهای ثبتی آدالی‌موماب و توفاسیتینیب (شکل 3) پیش‌بینی شد. بر اساس مقایسه مستقیم و غیرمستقیم، به ترتیب، در بیمارانی که درمان قبلی با متوترکسات شکست خورده بودند (اما ضد TNF ساده نیستند) در 12 هفته پس از شروع درمان.